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邱小波教授课题组发表Cell文章发现DNA守护者及表观遗传载体的更新机制
发布日期 : 2015/7/1 8:43:12     点击 : 669     来源 : 本站
    日前,北京师范大学生命科学学院细胞增殖及调控教育部重点实验室邱小波教授课题组在组蛋白对DNA损伤修复和精子发生的作用机制上取得重要突破,相关成果已于5月23日在Cell杂志上发表。这是我校首次以第一完成单位和通讯单位在Cell杂志上发表论文,由于Cell杂志近5年的平均因子高达34.774,邱小波教授此次研究成果也创下了我校迄今以第一完成单位和通讯单位发表的期刊影响因子最高的记录。

  人类的遗传信息储存于DNA,而细胞的各项生命活动主要由蛋白质来执行和协调。虽然人体所有体细胞DNA都一样,其基因编码的蛋白质产物在不同细胞中却不尽相同,从而导致了各种组织器官的形成,如大脑、肝脏、肌肉等。那么,基因在不同类型的细胞中怎样选择性表达呢?人类DNA长达1.8米,通常缠绕在组蛋白上形成核小体,从而被包装在小小的细胞核中。所以,组蛋白是DNA的包装者。同时,组蛋白还起着DNA守护者的作用,决定着DNA的哪些基因可表达。组蛋白自身有多种修饰,被认为组成可遗传至下一代细胞的表观遗传密码,即“组蛋白密码”,用以指导特定组织器官中基因的表达。科学家们最近发现,一个器官中的成熟细胞经过重编程后,能发育成具有所有器官的新个体。这种重编程改变的就是表观遗传密码,而不是遗传密码。细胞内的各种分子常常处于不断合成与降解的更新中,但为了保持遗传信息的稳定性,其DNA并不会降解。在体细胞中,作为DNA的守护者及表观遗传信息载体的组蛋白也一直被认为不会降解。

  然而,邱小波教授领导的研究团队发现,在精子发生和体细胞DNA损伤修复过程中,组蛋白均会降解,修正了科学界关于体细胞组蛋白不降解的理论。在精子发生过程中,单倍体基因组中约96%的组蛋白最终都会丢失,只有4%的组蛋白将其所载表观遗传信息传给了下一代。精子中组蛋白的选择性降解可能有利于清除可导致疾病的表观遗传印记,并避免清除父代获得的、有益的表观遗传印记。另一方面,在核辐射或某些致癌物影响下,细胞内DNA常会发生损伤。如不及时修复,细胞可能会发生癌变,甚至危及存活。为了有效修复损伤的DNA, 组蛋白必需从核小体中释放出来,从而为DNA修复蛋白顺利到达工作位点提供足够的空间。所以,此时的组蛋白降解可确保损伤的DNA被及时修复,以维持细胞的遗传信息稳定。

  细胞内绝大多数蛋白质的降解被认为通过依赖于泛素化介导的蛋白酶体通路,该通路的发现于2004年获得诺贝尔奖。邱小波教授团队在研究中还发现乙酰化,而不是泛素化,介导了组蛋白通过特异的蛋白酶体降解。泛素化和乙酰化分别为两种不同的蛋白修饰,在基因表达的表观遗传调控中都起着重要的作用。如泛素化一样,乙酰化不仅修饰组蛋白,还可以修饰众多其它蛋白。目前已在七千多种人类蛋白中发现两万多个乙酰化位点。这一发现将可能开辟关于乙酰化介导蛋白质降解研究的一个崭新领域。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被广泛用于各种癌症治疗的临床实验中,尤其是将它们与化疗或放疗结合,但其机制仍不清楚。邱小波教授团队首次揭示组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进由化学药物或放射引起的DNA双链断裂诱导的、由乙酰化介导的组蛋白降解,增强细胞对DNA损伤的敏感性,促进细胞死亡。这一发现为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床应用提供了重要基础。

  蛋白酶体为由几十个蛋白亚基组成的复合蛋白酶,负责各种细胞中绝大多数蛋白质的降解。邱小波教授团队第一次揭示组织特异性蛋白酶体的存在,发现哺乳动物睾丸中的多数蛋白酶体(被命名为“生精蛋白酶体”)包含一个特殊激活因子,一个精细胞和精子特异的且与激活因子相邻的新亚基及三个特殊的催化亚基。 正是这一睾丸特异性蛋白酶体负责精子发生过程中依赖于乙酰化的组蛋白降解。

  这些结果对于再生医学研究、睾丸癌治疗及男性避孕药物的开发都具有特别重要的意义,为其它癌症、心血管疾病、男性不育等各种疾病的研究和治疗提供了新思路。相关论文已发表在最新一期国际著名期刊《细胞》上,邱小波教授为该文的通讯作者,我校博士研究生钱民先等六人为共同第一作者参与这一工作的研究人员除主要来自北师大外,还有来自于中国科学院、中国医学科学院/北京协和医学院、日本筑波大学、美国加州大学旧金山分校、清华大学医学院、中国人民解放军军事医学科学院、美国哈佛大学医学院等十个国内外高等院校或科研机构。

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