髓系抑制细胞（MDSCs）是来自骨髓祖细胞或未成熟髓细胞，在癌症、感染、自身免疫病和器官移植排斥中表现出负向调节免疫反应功能。在正常情况下，它是树突状细胞（DC）、巨噬细胞和粒细胞的前体，可以快速分化为成熟的粒细胞、DC和巨噬细胞，并进入器官和组织执行正常的免疫功能。在病理条件下，如器官移植物免疫排斥中，这些骨髓来源的祖细胞成熟可被细胞因子阻断，使其处于不同的分化阶段，而成为具有免疫抑制功能的MDSCs。尽管MDSC在肿瘤和器官移植排斥等免疫相关疾病中发挥着至关重要的作用，但其调控机制仍不清楚。

2023年8月24日，北京师范大学生命科学学院刘光伟教授团队在American Journal of Transplantation在线发表了题为“Deacetylase SIRT2 negatively regulates MDSC functions in allograft rejection”的研究论文（如下图）。研究发现了去乙酰化酶SIRT2通过调节NAD⁺-琥珀酸脱氢酶（SDHA）-氧化磷酸化（OXPHOS）代谢途径明显抑制MDSC功能，并在促进同种异体移植物免疫排斥中发挥关键调控作用。

研究采用同种异体皮肤移植小鼠观察了CD11b⁺Gr1⁺细胞在同种异体排斥反应中的功能变化，发现SIRT2在CD11b⁺Gr1⁺细胞中的表达可能与其功能变化有关。通过构建髓系细胞SIRT2基因条件缺失小鼠，发现SIRT2基因缺失明显延迟同种异体皮肤移植物存活。分析移植物局部浸润的免疫细胞种类，发现SIRT2基因缺失主要引起CD11b⁺Gr1⁺髓系抑制细胞（MDSC）浸润明显增多，而对其他免疫细胞无明显影响。

进一步，研究者采用基因缺失小鼠结合体内外实验较详尽解析了去乙酰酶SIRT2对MDSC功能分化的调控效应。在同种异体皮肤移植小鼠，SIRT2基因缺失明显促进MDSC的抗炎细胞因子IL-10分泌，抑制促炎细胞因子TNFα分泌并明显增强MDSC的免疫抑制活性和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）产生。有趣的是，小鼠体内剔除CD11b⁺Gr1⁺MDSC，SIRT2基因缺失引起的皮肤移植物存活效应消失。而过继SIRT2基因缺失的CD11b⁺Gr1⁺MDSC入皮肤移植受者小鼠，可以明显延长受者小鼠皮肤移植物存活。这说明，靶向MDSC的SIRT2信号可以调控同种异体皮肤移植物存活。CXCR2有助于SIRT2基因诱导MDSC的细胞因子分泌和NET产生。

SIRT2是NAD⁺依赖的去乙酰化酶。SIRT2缺失明显上调NAD⁺信号分子表达和NAD⁺水平。在体外MDSC诱导体系，补充NAD⁺或者上调NAD⁺信号活性，可以明显促进MDSC的免疫抑制活性。重要的是，阻断NAD⁺信号活性，可以明显恢复SIRT2基因缺失引起的MDSC功能变化。说明，SIRT2通过NAD⁺依赖机制调控MDSC功能。进一步，研究发现NAD⁺信号可以明显改变MDSC氧化磷酸化（OXPHOS）水平，而不影响细胞糖酵解活性。发现琥珀酸脱羟酶A（SDHA）是调控OXPHOS的关键分子。靶向MDSC的SDHA-OXPHOS信号干预，可以明显恢复SIRT2基因缺失导致的MDSC功能活性变化（如下图）。

北京师范大学王宇飞博士生和曹烨瑾博士生为本文的共同第一作者。北京师范大学生命科学学院刘光伟教授是本文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目及北京市自然科学基金项目等资助。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.ajt.2023.08.017