CpG岛是高等脊椎动物基因组上的重要调控序列，富含非甲基化的CpG基序，与多数基因的启动子重合。CpG岛既可以招募转录激活因子，也可以招募转录抑制因子。CXXC结构域是第一类被发现能够特异识别CpG岛上非甲基化CpG基序的结构域，含有CXXC结构域的蛋白如CFP1、KDM2B等分别介导了激活和抑制相关复合物在CpG岛上的招募。2017年北京师范大学王占新实验室与合作者发现PCL家族蛋白的WH结构域是一类新型结合CpG岛的结构域（Nature，2017），PCL家族蛋白通过其WH结构域帮助PRC2复合物招募到基因组的CpG岛上。尽管如此，目前已知的CpG岛结合蛋白还很有限，与CpG岛相关的基因表达调控还有很多尚待研究。

2021年5月13日，王占新实验室继续与德国马尔堡大学的Robert Liefke实验室合作，在线发表题为The SAM domain-containing protein 1 (SAMD1) acts as a repressive chromatin regulator at unmethylated CpG islands的文章，发现SAMD1是一个新的CpG岛调控因子，通过其非典型WH结构域招募到CpG岛上参与表观遗传调控。

SAMD1又称为Atherin，是染色质结合蛋白，对其生理功能的研究甚少。SAMD1的N端含有一个非典型的WH结构域，C端含有一个SAM结构域（图1A）。该研究发现SAMD1的WH结构域特异识别含有非甲基化CpG基序的DNA，而DNA甲基化则会大大减弱这种结合（图1A）。SAMD1倾向于结合含有GCGC基序的DNA（图1A），结构分析表明其WH结构域不仅识别DNA大沟中的CpG基序，还与DNA小沟结合（图1B）。这种DNA结合方式是一种新型的DNA结合方式，不同于之前发现的PCL蛋白的WH结构域结合DNA的方式。组学分析表明SAMD1选择性的结合在富含H3K4me3组蛋白修饰基因表达活跃的CpG岛上（图1C），但是总体表现为抑制因子的作用。分析SAMD1所结合的内源蛋白发现SAMD1与组蛋白去甲基化酶KDM1A和L3MBTL3等蛋白有相互作用，主要通过KDM1A对所调控的基因起抑制作用。

SAMD1的功能不仅仅依赖于其N端的WH结构域，其C端的SAM结构域对SAMD1有效结合染色质及发挥抑制功能也是必须的。SAMD1的SAM结构域既可以自聚成5元环状结构（图1D），又可以与其它含有SAM结构域的蛋白如L3MBTL3异源聚集形成多聚复合物，协同SAMD1稳定的结合在染色质上。在小鼠胚胎干细胞的分化过程中，SAMD1的敲除会影响多个基因的表达（图1E），表明其在干细胞的分化中起着重要作用。总结一下，该工作发现SAMD1是一个新的结合CpG岛的转录调控因子，其N端的WH结构域和C端的SAM结构能够分别结合DNA和互作蛋白，协同行使抑制功能（图1F）。该研究丰富了对CpG岛相关基因表达调控的认识，并为进一步研究SAMD1的生理功能奠定基础。

德国马尔堡大学的助理教授Robert Liefke与北京师范大学的王占新教授为本文的共同通讯作者。Liefke实验室的博士后Bastian Stielow和王占新实验室的博士生周宇乔和曹英华为本文的共同第一作者。哈佛大学的Martha Bulyk教授和施扬教授为本项目提供了重要支持。该研究获得了德国DFG和Fritz-Thyssen基金，中国自然科学基金和美国NIH等基金的资助，上海同步辐射光源和北京师范大学分析技术中心为本工作提供了重要的技术支持。

文章的链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/20/eabf2229

图1. SAMD1通过其WH结构域招募到CpG岛上参与表观遗传调控

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